Oregon, 1851 : Ils sont connus, les frères Sisters. Eli, l'aîné, et Charlie, le cadet (JOHN C. REILLY et JOAQUIN PHOENIX), l'un calme et réfléchi, l'autre alcoolique et belliqueux. Des tueurs à gages impitoyables au service d'un sinistre « Commodore ». Des cadavres jalonnent leur chemin. Ils ont du sang sur les mains, non seulement de criminels, mais aussi d'innocents. Pour une forte somme d'argent, ils sont censés tuer un certain Hermann Warm (RIZ AHMED), qui a inventé une formule miracle pour faciliter l'orpaillage : Un liquide rend les pépites d'or visibles dans l'eau. Un savoir qui peut rapporter une fortune au « Commodore ». Leur contact Jim Morris (JAKE GYLLENHAAL) est également sur les talons du génie. Alors que les Frères chevauchent des montagnes de l'Oregon à la Californie, laissant derrière eux une piste meurtrière, Morris les devance de plusieurs jours et rencontre le chimiste recherché dans un trek. Au lieu de le remettre aux frères, il poursuit ses propres objectifs. Lorsque les quatre hommes entrent en collision, c'est d'abord une question de vie ou de mort. Mais l'or les attend... Avec des acteurs extraordinaires comme John C. Reilly, Joaquin Phoenix, Jake Gyllenhaal et Riz Ahmed, qui se surpassent dans leurs performances, et dans des images séduisantes sur fond de paysages à couper le souffle, filmé en Espagne et en Roumanie, il raconte, d'après un roman de Patrick de Witt, les compulsions à la violence dans une société masculine, l'aspiration à la vie bourgeoise, l'utopie d'un monde plus juste, les gens comme des pions du destin. Ce faisant, il s'intéresse de près au mythe fondateur de l'Amérique et défie toutes les conventions du genre. Un grand western, sombre et mélancolique, drôle et ironique, avec à la fin une lueur d'espoir pour l'humanité.